Gynäkologische Studien - AGO-Ovar 2.29

Prüfplancode ISRCTN EudraCT Clinicaltrials.gov DRKS
AGO-OVAR 2.29 2017-000202-37 NCT03353831

Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab und Che-motherapie versus Bevacizumab und Chemotherapie in rezidivierendem Ovarialkarzinom

Status: Aktiv

Studienziel / Fragestellung

Primäres Prüfziel

Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Atezolizumab plus Bevacizumab und Chemotherapie im Vergleich mit Placebo plus Bevacizumab und Chemotherapie bei Patientinnen mit rezidivierendem Ovarial-, Tuben- oder primärem Peritonealkarzinom mit Erst- oder Zweit-Rezidiv innerhalb von 6 Monaten nach einer Platin-basierten Chemotherapie oder Dritt-Rezidiv.

 

Sekundäre Prüfziele

Wichtigster sekundärer Endpunkt:

QoL/PROs ein-schließlich vordefinierter Subgruppen (symptomati-sche vs. asymptomatische) und Unterdomänen (EORTC-30, OV28, PRO-CTCAE) einschließlich der Zeit bis zur endgültigen Verschlechterung (time until definitive deterioration; TUDD)

[bei Patientinnen in symptomatischer Subgruppe]: Untersuchung des Einflusses von Atezolizumab ver-sus Placebo in Kombination mit nicht Platin-basierter Chemotherapie und Bevacizumab bei „patient-re-ported“ abdominalen Symptomen des Eierstockkreb-ses, gemessen durch zwei Fragen der abdomi-nell/gastrointestinalen Skala des EORTC QLQ-OV28.

Untersuchung der PROs von Funktionen und HRQoL, die mit Atezolizumab versus Placebo in Kombination mit nicht Platin-basierter Chemothera-pie und Bevacizumab assoziiert sind, gemessen durch die funktionellen und HRQoL-Skalen des EORTC QLQ-C30.

Objektive Ansprechrate (ORR) und Dauer des An-sprechens (DOR)

Wirksamkeit hinsichtlich OS, PFS, ORR/DOR in Ab-hängigkeit des PD-L1 Status.

Evaluierung der Sicherheit und Verträglichkeit von Atezolizumab versus Placebo in Kombination mit nicht Platin-basierter Chemotherapie plus Bevacizumab zu untersuchen.

Diagnose

  • Ovarialkarzinome (Eierstockkrebs)

Rezidivierendes Ovarial-, Tuben- oder primäres Peritone-alkarzinom mit dem ersten oder zweiten Rezidiv inner-halb von 6 Monaten nach einer platinbasierten Chemo-therapie oder dem dritten Rezidiv.

Patientenmerkmale

Alter

18 -

Einschlusskriterien

1. Patientinnen mit Rezidiv eines histologisch diagnosti-zierten Ovarial-, Tuben- oder primären Peritonealkar-zinoms
2. Patientinnen mit bis zu drei vorherigen Behandlun-gen. Bei Patientinnen mit einer oder zwei vorange-gangenen Behandlungslinien, muss das behand-lungsfreie Intervall nach Platin weniger als 6 Monate betragen; zusätzlich sind Patientinnen mit drei vorhe-rigen Chemotherapie-Linien geeignet, die keine Pla-tin-basierte Chemotherapie erhalten sollen.
3. Messbare Erkrankung, auswertbare Erkrankung in Kombination mit den GCIG CA-125 Kriterien oder his-tologisch gesichertes Rezidiv/Progression
4. Die Patientin stimmt zu und kann eine kürzlich er-folgte Tumorbiopsie (nicht älter als 3 Monate) zur Ver-fügung stellen oder stimmt einer erneuten Biopsie zu und hat eine Tumorläsion, die für eine erneute Tumor-biopsie zugänglich ist
5. Verfügbarkeit von repräsentativen archivierten, For-malin-fixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Tu-morproben (vorzugsweise von der primären Diag-nose)
6. Patientin zeigte unter der ausgewählten oder geplan-ten Chemotherapie (PLD oder Paclitaxel) kein Fort-schreiten der Erkrankung in einer der vorherigen Linien.
7. Patientinnen, die zuvor mit Bevacizumab behandelt wurden, sind geeignet. Ausgenommen sind jedoch Patientinnen, die aufgrund von Toxizitäten mehr als zwei Zyklen ausgesetzt oder die Therapie mit Beva-cizumab permanent abgebrochen haben während Ih-rer vorherigen Behandlung. Eine Auswaschphase von mindestens 20 Tagen nach der letzten Bevacizu-mab-Therapie muss eingehalten werden.
8. Frauen älter  18 Jahre zum Zeitpunkt der Unter-zeichnung der Einwilligung
9. Unterschriebene Patienteninformation und die Fähig-keit, die Behandlung und das Follow-Up einhalten zu können
10. Adäquate Organ und Knochenmarksfunktionen 28 Tage vor der ersten Verabreichung der Studienmedi-kation:
- Hämoglobin  9.0 g/dl
- Absolute Neutrophilenanzahl (ANC)  1,5 x 109/L
- Thrombozytenzahl (PLT)  100 x 109/L
- Gesamt-Bilirubin ≤ 1,5 x institutional upper limit of normal (ULN)
- Serum-Transaminasen (ASAT/SGOT & ALAT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN ohne Lebermetasta-sen; wenn Lebermetastasen vorhanden sind ≤ 5 x ULN.
- Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
- Patientin, die eine International Normalized Ratio
(INR) ≤ 1,5 und eine aktivierte partielle Thrombo-plastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN hat und die keine Gerinnungshemmer einnimmt.
- Die Einnahme einer Dosis oraler oder parentera-ler Antikoagulation ist erlaubt, solange der INR oder das aPTT im therapeutischen Grenzbereich ist (gemäß medizinischem Standard der Institu-tion) und die Patientin mindestens zwei Wochen vor der Randomisierung auf eine stabile Dosis Antikoagulantien eingestellt wurde.
- Urinteststreifen zur Bestimmung von Proteinurie < 2+. Wenn der Urinteststreifen einen Wert ≥ 2+ anzeigt, muss durch einen 24 Stunden-Sam-melurin ≤ 1 g Protein in 24 Stunden nachgewie-sen werden.
11. Normaler Blutdruck oder adäquat behandelter und kontrollierter Bluthochdruck (systolisch ≤ 140 mmHg und/oder diastolisch ≤ 90 mmHg).
Blutdruck ≤ 90/140 mmHg gemessen in einer klini-schen Einrichtung durch eine medizinische Fachkraft innerhalb von zwei Wochen bevor Studienbeginn.
12. Geschätzte Lebenserwartung von mindestens drei Monaten
13. ECOG Status 0 – 1
14. Negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von sieben Tagen vor Beginn der Studienbehandlung, bestätigt an Tag 1 der Behandlung.
15. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Einverständnis enthaltsam zu bleiben (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder Anwendung einer adäqua-ten Verhütungsmethode mit einer Fehlerrate < 1 % pro Jahr während der Studienbehandlung und für mindestens fünf Monate nach der letzten Dosis Ate-zolizumab und für mindestens sechs Monate nach der letzten Dosis Bevacizumab, Paclitaxel oder PLD, je nachdem was später zutrifft. Eine Frau wird als im gebärfähigem Alter angesehen, wenn sie postmenar-chal ist, noch nicht die Menopause erreicht hat (≥ 12 zusammenhängende Monate Amenorrhöe mit keiner anderen identifizierbaren Ursache als Menopause) und sich nicht einer Sterilisation unterzogen hat (Ent-fernung der Ovarien, Eileiter und/oder des Uterus). Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Fehler-rate < 1 % pro Jahr beinhalten bilaterale Sterilisation, und/oder Okklusion der Tuben, männliche Sterilisa-tion, und intrauterine Produkte. Die Verlässlichkeit der sexuellen Abstinenz als Verhütungsmethode sollte mit Hinblick auf die Dauer der Studie und der bevorzugten und üblichen Lebensweise der Patientin bewertet werden. Periodische Abstinenz (z.B.: nach Kalender, Eisprung, symptothermale Methode, oder post-Ovulationsmethoden) und Coitus interruptus sind keine akzeptablen Methoden.
16. Bereitschaft und Fähigkeit an den geplanten Visiten, Behandlungsplan, Laboruntersuchungen, sowie an-deren Studienprozeduren, die ebenfalls PRO-Fragebögen beinhalten, teilzunehmen.

Ausschlusskriterien

Histologie des Tumors
1. Nicht-epitheliales Karzinom der Eierstöcke, der Eilei-ter oder des Bauchfells (z. B. Keimzelltumore).
2. Ovarialtumore mit niedrigmalignem Potential (z. B. Borderlinetumore).
3. Andere maligne Tumore in den letzten 5 Jahren, mit Ausnahme solcher, die ein nur vernachlässigbares Risiko für die Metastasierung und den Tod darstellen (z.B.: 5-Jahres Gesamtüberlebensrate > 90 %) und die mit einer zu erwartenden Heilung verbunden sind (z.B. adäquat behandelte in situ Karzinome der Cer-vix, nicht melanöser, Hautkrebs, duktale in situ Kar-zinome, oder Stadium I Gebärmutterkrebs.

Vorherige und derzeitige Behandlung
4. Mehr als drei vorangegangene systemische Krebs-therapien; Erhaltungstherapien (z.B.: Bevacizumab, Olaparib oder Niraparib) werden nicht als separate Therapielinien mit einberechnet.
5. Andere vorherige systemische Krebstherapien inner-halb von 28 Tagen vor Randomisierung (Ausnahme: Bevacizumab: 20 Tage).
6. Vorherige Radiotherapie des Beckens und des Abdo-mens.
7. Gleichzeitige Verabreichung von anderen Chemotherapeutika, jegliche andere Krebstherapie oder antineoplastische Hormontherapie oder gleich-zeitige Radiotherapie während der Studienbehand-lung (Hormonersatztherapie und steroidhaltige An-tiemetika sind erlaubt).
8. Vorhergehende Behandlung mit CD137 oder Immun-checkpoint-Inhibitoren, anti-PD1 oder anti-PD-L1 the-rapeutischen Antikörpern oder anti-CTLA 4
9. Vorherige Teilnahme an der AGO-OVAR 2.29
10. Therapie mit systemischen immunstimulierenden Wirkstoffen (wie beispielsweise Interferon-alpha (IFN- α), Interleukin-2 (IL-2) und weitere) innerhalb von vier Wochen oder fünffacher Plasmahalbwerts-zeit (je nachdem was eher eintritt) vor Zyklus 1, Tag 1.
11. Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsupprimierende Medi-kation (wie beispielsweise Prednison, Dexame-thason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid, und Tumornekrosefaktor-Blocker und weitere) innerhalb von zwei Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, oder voraussichtliche Notwendigkeit einer sys-temischen Therapie mit immunsupprimierenden Me-dikamenten während der Studie.
12. Die Verwendung von inhalativen Kortikosteroiden für die Behandlung von chronisch obstruktive Lungener-krankungen, Mineralkortikosteroide (z.B.: Fludrokor-tison) für Patientinnen mit orthostatischer Hypotonie, und gering dosierter Ergänzung von Kortikosteroiden zur Behandlung einer Nebennierenrindeninsuffizienz sind erlaubt. Die prophylaktische Verwendung von antiemetischen Kortikosteroiden sollte bei Patientin-nen, die mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin behandelt werden, vermieden werden. Die Verwen-dung von Kortikosteroiden ist als Medikation vor der Verabreichung des Paclitaxel-Regimens und/oder als Medikation zur vorbeugenden Behandlung bei Vorliegen einer Hypersensitivität erlaubt.
13. Bei Patientinnen mit Allergien gegen intravenös ver-abreichte Kontrastmitteln, die eine Vorbehandlung mit Steroiden benötigen, sollten zu Screening und den nachfolgenden Tumor-Assessments eine Mag-netresonanztomographie (MRT) durchgeführt wer-den.
14. Verabreichung von abgeschwächten Lebendimpfstof-fen innerhalb von vier Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit für die mögliche Verabreichung solcher Vakzine während der Studien-behandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis Atezolizumab/Placebo. Influenza-Imp-fungen sollten nur in der Grippejahreszeit durchge-führt werden. Es dürfen keine Lebendimpfstoffe ver-wendet werden.
15. Große Operationen innerhalb von 4 Wochen vor Be-ginn der Studienbehandlung und Patientinnen, die sich von jeglichen Folgen einer großen Operation er-holen müssen. Stanzbiopsien oder kleinere chirurgi-sche Eingriffe innerhalb von sieben Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 sind erlaubt.
16. Vorhergehende allogene Knochenmarkstransplanta-tion oder Organtransplantation.
17. Derzeitige Behandlung mit einer anti-viralen Therapie gegen HBV.

Medical History
18. Patientinnen mit idiopatischer pulmonaler Fibrose (einschließlich Pneumonitis) in der medizinischen Vorgeschichte, organisierender Pneumonie (z.B.: Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie), oder Nachweis einer aktiven Pneumoni-tis im CT-Scan der Brust. Patientinnen mit der Anam-nese einer Strahlenpneumonitis im Bereich der Be-strahlung (Fibrose) nachgewiesen im CT-Scan der Brust sind geeignet.
19. Apoplexie (CVA), transiente ischämische Attacke (TIA) oder Subarachnoidalblutung (SAH) innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung.
20. Anamnese oder Nachweis von thrombotischen oder hämorrhagischen Störungen innerhalb von sechs Monaten vor Randomisierung.
21. Anamnese oder klinischer Verdacht auf Gehirnmeta-stasen oder Rückenmarkskompression. Bei einem Verdacht auf Gehirnmetastasen ist ein CT/MRT des Gehirns erforderlich (innerhalb von 4 Wochen vor Randomisierung). Eine Rückenmarkstomographie ist erforderlich bei einem Verdacht auf eine Rücken-markskompression (innerhalb von 4 Wochen vor Randomisierung).
22. Patientinnen mit Autoimmunerkrankungen, wie Der-matomyositis, Myasthenia gravis, Myositis, Autoim-munhepatitis, systemischer Lupus erythematosus, rheumatoide Arthritis, chronisch-entzündliche Dar-merkrankungen, vaskulären Thrombosen in Zusam-menhang mit einem Antiphospholipid-Syndrom, We-gener’s Granulomatose, Sjögren’s Syndrome, Guil-lain-Barré Syndrome, Multiple Sklerose, Vaskulitis, Glomerulonephritis oder weitere.
Ausnahmen:
- Patientinnen mit einer Autoimmun-Hypothy-reose, die auf eine stabile Dosierung Schilddrü-senersatzhormon eingestellt sind.
- Patientinnen mit kontrolliertem Typ 1 Diabetes mellitus stabil eingestellt mit Insulin
Patientinnen mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus, oder Vitiligo mit nur dermatologischer Be-teiligung (z.B. Patientinnen mit psoriatischen Athritis sind ausgeschlossen) sind geeignet, wenn alle der folgenden Voraussetzungen erfüllt sind:
- Der Ausschlag muss < 10 % der Körperoberflä-che betreffen
- Die Erkrankung ist gut kontrolliert zu Baseline und es ist nur eine Behandlung mit niedrigpoten-ten topischen Kortikosteroiden nötig.
- Kein Auftreten von akuten Schüben der vorlie-genden Erkrankung, die eine Behandlung mit Psoralen gemeinsam mit UVA-Licht, Me-thotrexat, Retinoiden, biologische Mitteln, oralen Calcineurin-Inhibitoren, oder hochpotenten sowie oralen Kortikosteroiden innerhalb der letzten 12 Monaten erforderten.
23. Hypertensive Krise (CTCAE Grad 4) oder hyperten-sive Enzephalopathie in der Anamnese.
24. Immungeschwächte Patientinnen, z.B. mit einer be-kannten serologisch nachgewiesener HIV-Infektion. Patientinnen mit aktiver Hepatitis B (definiert als Pati-entinnen mit einem positiven Test auf Hepatitis B spe-zifisches Oberflächen-Antigen (HBsAg) zum Scree-ning) oder Hepatitis C.
Ausnahme:
- Patientinnen nach Infektion mit Hepatitis B oder überwundener Infektion (definiert als Patientin-nen mit negativem HBsAg-Test und positivem Test auf Antikörper gegen das Hepatitis B Core-Antigen (anti-HBc))
- Patientinnen mit Nachweis von Hepatitis C Anti-körpern, bei denen die Polymerasekettenreak-tion (PCR) negativ für HCV-RNA ist.
25. Persistierende Toxizitäten ( CTCAE Grad 2) der vor-herigen Krebstherapien (Ausnahme: Alopezie). Neu-rotoxizität CTCAE Grad 2 ist nicht erlaubt für Patien-tinnen mit geplanter PLD-Behandlung.
26. Schwere Infektionen, die die Gabe von oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 4 Wochen vor Randomisierung erfordern, einschließlich aktiver Tu-berkulose oder Hospitalisierung aufgrund von Kom-plikationen der Infektion, Bakteriämie, oder schwere Pneumonie und weitere. Patientinnen, die eine pro-phylaktische Antibiotikabehandlung erhalten (z.B. zur vorbeugenden Behandlung von Harninfektionen oder zur Vorbeugung der Verschlechterung einer chro-nisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet für die Studie.
27. Regelmäßige Einnahme von Aspirin (innerhalb von 10 Tagen vor Randomisierung) > 325 mg/Tag
28. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich:
- Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris ≤ 6 Monate vor Randomisierung,
- Kongestive Herzinsuffizienz (CHF) New York Heart Association (NYHA) ≥ Klasse II,
- schlecht kontrollierte Arrhythmie trotz Medikation (Patientinnen mit frequenzkontrolliertem Vorhof-flimmern können eingeschlossen werden)
- Periphere Gefäßerkrankungen Grad ≥ 3 (symp-tomatisch und die Aktivität des täglichen Lebens [ADL] beeinträchtigend, die eine Intervention oder Revision notwendig macht).
- Ruhe-EKG mit QTc > 470 ms oder familiärer Anamnese eines Long-QT-Syndrome
29. Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) < Lower Level of Normal der Institution bestimmt durch cECHO
30. Anzeichen einer hämorrhagischen Diathese oder signifikanten Gerinnungsstörung (ohne Koagulation).
31. Wundheilungsstörungen, bestehende Ulzerationen o-der Knochenfrakturen.
32. Aktuell klinisch relevanter Darmverschluss, ein-schließlich einer subokklusiven Erkrankung, die auf die Grunderkrankung zurückzuführen ist, Anamnese von abdominalen Fisteln, gastrointestinalen Perfora-tionen, oder intra-abdominalen Abszessen, oder Nachweis der Beteiligung des Rektosigmoids durch Untersuchung des Beckens, Beteiligung des Darms nachgewiesen in einer, Computertomographie oder klinische Symptome eines Darmverschlusses.
33. Patientin mit nachgewiesener freier abdominaler Luft
34. Hinweis auf andere Erkrankungen, metabolische Dysfunktion, pathologische Befunde nach körperli-cher Untersuchung oder Laboruntersuchungen, die den Verdacht einer Krankheit oder eines Zustandes nahelegen, welche eine Kontraindikation für den Ge-brauch der Prüfmedikation darstellen oder die Pati-entin behandlungsbedingten Risiken aussetzt.
35. Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen-über Arzneistoffen, die in Chinesischen Hamster-Ei-zellen produziert wurden oder Anamnese schwerer allergischer, anaphylaktischer oder andere Über-empfindlichkeitsreaktionen gegenüber chimären oder humanisierten Antikörpern oder Fusionsproteinen.
36. Bekannte Überempfindlichkeitsreaktion oder Allergie gegenüber Medikamenten, die chemisch ähnlich zu Bevacizumab, Paclitaxel, pegylierten liposomalen Doxorubicin, oder deren Hilfsstoffen sind, die für die Teilnahme an der Studie kontraindiziert sind.
37. Patientinnen, für die Studienteilnahme aufgrund ei-ner schwerwiegenden, unkontrollierten medizini-schen Störung, nicht-malignen systemischen Erkran-kungen oder aktiven, unkontrollierten Infektionen ein Risiko darstellt. Dies beinhaltet auch psychiatrische Erkrankungen, die die Einholung der Einwilligung der Patientinnen untersagen.
38. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen, die eine Schwangerschaft während der Studie oder in-nerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab/Placebo planen.

Studiendesign

Phase III, Multizentrisch, Randomisiert, Zweiarmig, Placebo-kontrolliert

Dokumente (passwortgeschützt)

Zuständigkeiten Gesamtstudie

Leiter der klinischen Prüfung

Dr. med. Philipp Harter

Prüfzentren

Köln

Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe (UK Köln)

Studienbüro

Status

Aktiv

Prüfer (Hauptprüfer im Zentrum)

Dr. med. Dominik Ratiu

Stellvertretender Prüfer

  • Dr. med. Julian Puppe
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