Mammakarzinome - ADAPTcycle

Prüfplancode ISRCTN EudraCT Clinicaltrials.gov DRKS
2018-003749-40 NCT04055493

Adjuvanter dynamischer Marker - Angepasste personalisierte Therapie im Vergleich von endokriner Therapie plus Ribociclibversus Chemotherapie bei mittlerem Risiko, HR+/HER2- Brustkrebs im Frühstadium

Status: Aktiv

Studienziel / Fragestellung

Primäres Prüfziel

  • Invasives krankheitsfreies Überleben (iDFS) [ Zeitrahmen: am Ende der Studie, im Durchschnitt 5 Jahre nach Behandlungsbeginn ]
    Überlegenheit beim invasiven krankheitsfreien Überleben (iDFS) von Ribociclib + ET gegenüber einer Standard-Chemotherapie
  • Krankheitsfreies Überleben in der Zukunft (dDFS) [ Zeitrahmen: am Ende der Studie, im Durchschnitt 5 Jahre nach Behandlungsbeginn ]
    Krankheitsfreies Überleben in der Zukunft (dDFS) in der Ribociclib + ET-Gruppe zum Nachweis einer Überlebensrate >92

Sekundäre Prüfziele

  • Gesamtüberleben (OS) [ Zeitrahmen: am Ende der Studie, im Durchschnitt 5 Jahre nach Behandlungsbeginn ]
    95 %-Vertrauensintervall (CI) für OS in beiden Armen
  • Krankheitsfreies Überleben in der Zukunft (dDFS) [ Zeitrahmen: am Ende der Studie, im Durchschnitt 5 Jahre nach Behandlungsbeginn ]
    95 %-Vertrauensintervall (CI) für dDFS in beiden Armen
  • LQ [ Zeitrahmen: am Ende der Studie, im Durchschnitt 5 Jahre nach Behandlungsbeginn ]
    Lebensqualität (LQ) und Korrelation zu behandlungsbezogenen Symptomen, gemessen durch EQ-VAS und Fragebogen zu ausgelösten Symptomen,
  • Therapietreue [ Zeitrahmen: am Ende der Studie, im Durchschnitt 5 Jahre nach Behandlungsbeginn ]
    Behandlungsadhärenz gemessen an der Medikamenteneinnahme im Vergleich zwischen den Behandlungsarmen
  • Pathologisches vollständiges Ansprechen (pCR) [ Zeitrahmen: am Ende der Studie, im Durchschnitt 5 Jahre nach Behandlungsbeginn ]
    Pathologische Ansprechrate (definiert als ypT0/is/ypN0), sowie weitere Definitionen (ypT0/ypN0; ypT0/is/any ypN, nahe pCR (ypT1a/any ypN)), bei neoadjuvant behandelten Patienten
  • Klinische Ansprechrate [ Zeitrahmen: am Ende der Studie, im Durchschnitt 5 Jahre nach Behandlungsbeginn ]
    klinische Ansprechrate (durch Palpation, Ultraschall und weitere Methoden) im Vergleich zwischen den Behandlungsarmen
  • Rate der brusterhaltenden Therapie [ Zeitrahmen: am Ende der Studie, im Durchschnitt 5 Jahre nach Behandlungsbeginn ]
    Prävalenz der brusterhaltenden Therapie vs. Mastektomie im Vergleich zwischen den Behandlungsarmen

Diagnose

  • Mammakarzinom

HR+/HER2- früher Brustkrebs

Patientenmerkmale

Alter

18 -

Einschlusskriterien

Patienten, die für die Aufnahme in diese Studie in Frage kommen, müssen alle der folgenden Kriterien erfüllen:

A. Vor der REGISTRIERUNG in die Studie:

1. Schriftliche Einwilligung nach Aufklärung vor jedem Screening-Verfahren.

2. Weiblich.

3. ≥ 18 Jahre alt.

4a. ENTWEDER: (Post)klimakterischer Status zum Zeitpunkt des Beginns der (neo)adjuvanten Studienmedikation

  • der Patient sich einer bilateralen Oophorektomie unterzog, oder
    Alter ≥ 60, oder
  • Alter < 60 Jahre und Amenorrhoe für 12 oder mehr Monate (in Abwesenheit von Chemotherapie, Tamoxifen, Toremifen oder ovarieller Suppression) und/oder FSH und Estradiol im postmenopausalen Bereich pro lokalem Normalbereich.

4b. ODER: Prämenopausale Patientinnen:

  • bestätigter negativer Serum-Schwangerschaftstest (β-hCG) vor Beginn der Studienbehandlung, oder
  • Patientin hat eine Hysterektomie hinter sich.

5. Histologisch bestätigte Diagnose eines primären Östrogenrezeptor-positiven und/oder Progesteronrezeptor-positiven (> 1%) Brustkrebs im Frühstadium durch lokales Labor.

6. Die Patientin hat einen HER2-negativen Brustkrebs, definiert als

  • ein negativer In-situ-Hybridisierungstest oder ein IHC-Status von 0, 1+ oder 2+,
  • wenn IHC 2+ ist, ist ein negativer In-situ-Hybridisierungstest (FISH-, CISH- oder SISH-Test) erforderlich (basierend auf der zuletzt analysierten Gewebeprobe und alle von einem lokalen Labor getestet).

7. Lokale Therapie von Brustkrebs (bei adjuvanter Behandlung oder geplant bei neoadjuvanter Behandlung) nach den geltenden Richtlinien.


Hinweis: Dazu kann auch die Strahlentherapie bei Brustkrebs gehören.

B. Vor der RANDOMISIERUNG in der Studie

8. Kein Nachweis von Fernmetastasen (bestätigt vor der Randomisierung vorzugsweise durch CT Thorax / Abdomen, Röntgen-Thorax, Ultraschall-Leber, Knochenscan oder PET-CT).

9. Der Patient verfügt über Tumorgewebe aus einer diagnostischen Biopsie. 10. Patient wird als intermediäres Risiko gemäss der ADAPT-Definition für intermediäre Risiken (i) (wie folgt) oder (nur im Falle fehlender Onkotyp DX- oder Ki-67-Response-Daten) gemäss der klinischen Definition für intermediäre Risiken (ii) (wie folgt) eingestuft.

(i). ADAPT-Definition des intermediären Risikos: Der Patient erfüllt eines der folgenden Kriterien:

  • c/pN0, RS ≤ 25 mit luminal-B-ähnlicher (Ki-67 ≥20% oder G3) oder c/pT2-4 ohne endokrine Reaktion (post-endokrine Ki-67 > 10 %)
  • c/pN1, RS ≤ 25 ohne endokrine Reaktion (post-endokrines Ki-67 > 10 %)
  • c/pN0, RS > 25 mit luminal-B-ähnlicher (Ki-67 ≥20% oder G3) oder c/pT2-4 mit endokriner Reaktion (Ki-67 ≤ 10 %)
  • c/pN1, RS > 25 mit endokriner Reaktion (Ki-67 ≤ 10 %)
  • c/pN2-3, RS ≤ 25 mit endokriner Reaktion (Ki-67 ≤ 10 %). Hinweis: Postmenopausalen Patienten mit pT1-2/pN0-Krankheit und RS < 25 sowie prämenopausalen Patienten mit pT1-2/pN0-Krankheit und RS < 16 wird empfohlen, nur mit endokriner Therapie und nicht randomisiert (nach Ermessen des Prüfarztes) behandelt zu werden.

(ii). Definition des klinischen Zwischenrisikos (vom Prüfer ermittelt): Ein klinisches intermediäres Risiko kann vom Prüfer vor der Randomisierung ermittelt werden, wenn maximal zwei der folgenden drei Risikofaktoren vorliegen (gemäss Primärdiagnose / 1. Stichprobe):
1.cT2-4
2,c/pN positiv
3.G3 und / oder Ki-67 ≥ 20% Hinweis: Der Einschluss eines Patienten nach "klinischem Zwischenrisiko" ist nur bei fehlendem Ausgangs-Onkotyp DX® oder Ki-67-Abnahme zulässig. In diesem Fall folgen die Untersucher einem risikobasierten, schrittweisen Beurteilungsverfahren.

11. Keine Kontraindikation für (neo)-adjuvante ET.

12. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.

13. Patient hat eine adäquate Knochenmark- und Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/L,
  • Blutplättchen ≥ 100 × 109/L,
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL,
  • geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 30 mL/min nach einer Cockcroft-Gault-Formel,
  • INR ≤ 1.5,
  • Serumkreatinin < 1,5 mg/dL,
  • Gesamtbilirubin < ULN, mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, die nur eingeschlossen werden können, wenn das Gesamtbilirubin ≤ 3,0 × ULN oder direktes Bilirubin ≤ 1,5 × ULN beträgt,
  • Aspartat-Transaminase (AST) < 2,5 × ULN,
  • Alanin-Transaminase (ALT) < 2,5 × ULN. 14. 2-Blei-ECG (CANKADO) mit:
    QTcF-Intervall beim Screening < 450 msec (unter Verwendung der Fridericia-Korrektur),

mittlere Ruheherzfrequenz 50-90 S/min (ermittelt aus dem EKG). 15. Fähigkeit, Ribociclib-Tabletten zu schlucken bzw. andere Studienmedikation zu verabreichen.

16. Fähigkeit zur Kommunikation mit dem Prüfer und zur Einhaltung der Studienverfahren.

17. Bereitschaft, während der Therapie an der klinischen Stelle zu bleiben, wie im Prüfplan gefordert.

Ausschlusskriterien

  1. Patientin mit Fernmetastasen von Brustkrebs jenseits der regionalen Lymphknoten.
  2. Die Patientin hat zuvor eine (neo)-adjuvante Behandlung mit Chemotherapie, ET oder einem CDK4/6-Hemmer bei Brustkrebs erhalten.
  3. Die Patientin hat innerhalb der letzten 2 Jahre vor dem Screening Tamoxifen, Raloxifen oder Aromatasehemmer (AI) zur Risikoreduktion ("Chemoprävention") von Brustkrebs und/oder zur Behandlung von Osteoporose erhalten.
  4. Die Patientin hat zuvor eine neoadjuvante/adjuvante Behandlung mit Anthracyclinen in kumulativen Dosen von 450 mg/m² oder mehr für Doxorubicin oder 900 mg/m² oder mehr für Epirubicin erhalten.
  5. Patient mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen einen der Hilfsstoffe der Ribociclib, ET oder Standard-Chemotherapie.
  6. Patientin mit entzündlichem Brustkrebs beim Screening.
  7. Die Patientin wendet gleichzeitig eine andere Krebstherapie an.
  8. Die Patientin wurde innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Medikamentenstudie operiert oder hat sich nicht von größeren Nebenwirkungen erholt.
  9. Die Patientin erhält derzeit Warfarin oder ein anderes von Cumarin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder auf andere Weise.
  10. Der Patient hat sich von klinischen und laborbedingten akuten Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien nach NCI CTCAE Version 5.0 Grad ≤ nicht erholt. 1.
  11. Die Patientin hat eine gleichzeitige Malignität oder eine Malignität innerhalb von 5 Jahren nach der Randomisierung oder eine bekannte Vorgeschichte von invasivem Brustkrebs.
  12. Die Patientin hat eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder eine GI-Erkrankung, die die Absorption der Studienmedikamente signifikant verändern kann (z.B. unkontrollierte Geschwürkrankheiten, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
  13. Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion.
  14. Der Patient hat eine bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV).
  15. Der Patient leidet gleichzeitig an einer anderen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen, die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Prüfplans beeinträchtigen würde (z.B. chronische Pankreatitis, chronisch aktive Hepatitis, aktive unbehandelte oder unkontrollierte Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektionen usw.).
  16. Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kardiale Repolarisationsanomalie, einschließlich einer der folgenden Anomalien:

     

    Vorgeschichte von Myokardinfarkt (MI), Angina pectoris, symptomatischer Perikarditis oder koronarer Bypass-Operation (CABG) innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn,

    dokumentierte Kardiomyopathie,

    linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO),

    langes QT-Syndrom, Familiengeschichte eines idiopathischen plötzlichen Todes, kongenitales langes QT-Syndrom oder eines der folgenden Syndrome:


    Risikofaktoren für Torsades de Pointe (TdP) einschließlich unkorrigierter Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie,

    Vorgeschichte einer Herzinsuffizienz oder Vorgeschichte einer klinisch signifikanten/symptomatischen Bradykardie,

    Begleitmedikamente mit einem bekannten Risiko, das QT-Intervall zu verlängern und/oder bekanntermaßen Torsades de Pointe zu verursachen, die nicht abgesetzt oder durch sichere Alternativmedikamente ersetzt werden können (z.B. innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation),

    Unfähigkeit, das QTcF-Intervall zu bestimmen,

    klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z.B. ventrikuläre Tachykardie), kompletter linksbündiger Astblock, hochgradiger AV-Block (z.B. bifaszikulärer Block, Mobitz Typ II und AV-Block 3. Grades),

    systolischer Blutdruck (SBP) > 160 oder < 90 mmHg.

  17. Der Patient erhält derzeit eine der folgenden Substanzen, die 7 Tage vor Zyklus 1 Tag 1 nicht abgesetzt werden können:
    • Begleitmedikamente, pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel, Früchte (z.B. Grapefruit, Granatäpfel, Pampelmusen, Sternfrüchte, Sevilla-Orangen) und ihre Säfte, die starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5 sind,
    • Medikamente, die ein enges therapeutisches Fenster haben und überwiegend über CYP3A4/5 verstoffwechselt werden.

       

  18. Der Patient erhält oder erhielt derzeit systemische Kortikosteroide ≤ 2 Wochen vor Beginn der Medikamentenstudie oder hat sich von den Nebenwirkungen einer solchen Behandlung noch nicht vollständig erholt.

  19. Teilnahme an einer früheren Prüfstudie innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung oder innerhalb von fünf Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

  20. Nicht in der Lage sind, die Anweisungen und Anforderungen der Studie zu verstehen und einzuhalten.

  21. Schwangere oder stillende (laktierende) Frau.

  22. Frau im gebärfähigen Alter, definiert als Frau, die physiologisch in der Lage ist, schwanger zu werden, es sei denn, sie wendet während der Studienbehandlung und für 21 Tage nach Absetzen der Behandlung hochwirksame Verhütungsmethoden an:

      • völlige Abstinenz (wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Patientin übereinstimmt).

      • Sterilisation der Frau (nach einer chirurgischen bilateralen Oophorektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens 6 Wochen vor der Studienbehandlung.

      • Sterilisation des männlichen Partners (mindestens 6 Monate vor dem Studienscreening). Bei weiblichen Patienten in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein.

      • Platzierung eines Intrauterinpessars (IUD).

  23. Anwendung von oralen (Östrogen und Progesteron), transdermalen, injizierten oder implantierten hormonellen Methoden der Empfängnisverhütung sowie Hormonersatztherapie.

Studiendesign

Phase III, Multizentrisch, Randomisiert, Zweiarmig, Open Label

Dokumente (passwortgeschützt)

Prüfzentren

Köln

Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe (UK Köln)

Studienbüro

Status

Aktiv

Prüfer (Hauptprüfer im Zentrum)

Dr. med. Wolfram Malter

Stellvertretender Prüfer

  • Dr. med. Julian Puppe

Studienkontakt im Prüfzentrum

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