Mammakarzinome - HER2CLIMB

Prüfplancode ISRCTN EudraCT Clinicaltrials.gov DRKS
ONT-380-206 2015-002801-12 NCT02614794

Randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudie der Phase 2 mit Tucatinib vs.Placebo in Kombination mit Capecitabin und Trastuzumab bei Patienten mit vorbehandeltem, nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten HER2-positiven (HER2+) Mammakarzinom (HER2CLIMB)

Status: Aktiv

Studienziel / Fragestellung

Primäres Prüfziel

  • Die Wirkung von Tucatinib gegen Placebo in Kombination mit Capecitabin und Trastuzumab auf dasprogressionsfreie Überleben (PFS) der Gesamtpopulation per RECIST 1.1 und basierend auf einer unabhängigen zentralen Auswertung

Sekundäre Prüfziele

  •  PFS in der Hirnmetastasen-Gruppe
  •  Overall Survival
  •  Investigator-assessed PFS
  •  Objektive Response Rate
  •  Dauer der Response
  •  Clinical Benefit Rate
  •  Sicherheit

Diagnose

  • Mammakarzinom

Patienten mit vorbehandeltem, nicht-resezierbarem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten HER2-positiven (HER+) Mammakarzinom

Patientenmerkmale

Alter

18 - 99

Einschlusskriterien

1. Histologisch bestätigtes HER2-positives Mammakarzinom (HER2+ definiert durch In situ- Hybridisierungs- (ISH) oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Immunhistochemie- (IHC) Verfahren

a. Zur Bestätigung der HER2-Positivität (mittels ISH oder FISH) müssen Gewebeblöcke oder -schnitte vorgelegt werden, die vor der Randomisierung durch ein vom Sponsor benanntes zentrales Labor beurteilt werden.

b. Mit Genehmigung des Sponsors können zur Bestimmung der Eignung für diese Studie zentral bestätigte HER2-Ergebnisse (IHC, ISH oder FISH) aus einer vorigen Studie verwendet werden.

2. Vorbehandlung mit Trastuzumab, Pertuzumab und T-DM1

3. Progression eines nicht-resezierbaren lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms nach der letzten systemischen Therapie (bestätigt durch den Prüfarzt) oder Intoleranz gegen die letzte systemische Therapie

4. Vorliegen einer messbaren oder nicht messbaren, nach RECIST 1.1 beurteilbaren Erkrankung

5. Zum Zeitpunkt der Einwilligung mindestens 18 Jahre alt

6. Performance-Status der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 0 oder 1

7. Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten, nach Meinung des Prüfarztes

8. Angemessene Leberfunktion, definiert nach folgenden Kriterien:

a. Gesamt-Bilirubin 1,5-fache Normobergrenze (ULN), außer bei Patienten mit bekanntem Morbus Gilbert-Meulengracht, die aufgenommen werden können, wenn der Wert für konjugiertes Bilirubin 1,5-fache ULN ist

b. Transaminasen [Aspartat-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (AST/SGOT) und Alanin-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (ALT/SGPT)] 2,5-fache ULN (5-fache ULN bei vorhandenen Lebermetastasen)

 9. Angemessene prätherapeutische hämatologische Parameter, definiert nach folgenden Kriterien:

 a. Absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten (ANC)  1,5 x 10³/μl

 b. Blutplättchenzahl  100 x 10³/μl; Patienten mit stabiler Blutplättchenzahl von 75-100 x 103/μl können mit Genehmigung durch den Medizinischen Monitor aufgenommen werden 

c. Hämoglobin  9 g/dl

 d. Um bei Patienten, die vor Studieneintritt eine Transfusion erhalten haben, adäquate hämatologische Parameter unabhängig von einer unterstützenden Transfusion bestimmen zu können, muss diese  14 Tage vor Therapiebeginn erfolgt sein.

10. Kreatinin-Clearance  50 ml/min, berechnet nach den Richtlinien der Einrichtung oder, bei Patienten mit einem Körpergewicht 45 kg, ein innerhalb der Normgrenzen der Einrichtung liegender Serumkreatininwert

11. International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) 1,5-fache ULN, außer unter einer Medikation, die erwiesenermaßen die INR- und aPTT-Werte verändert. (Hinweis: Warfarin und andere Cumarin-Derivate sind nicht zulässig.)

12. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF)  50% nach Beurteilung durch Echokardiogramm (ECHO) oder gegatete Herzbinnenraum-Szintigraphie (MUGA), dokumentiert innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation

13. Gebärfähige Frauen: negatives Ergebnis eines Serum-Schwangerschaftstests, der innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation durchgeführt wurde. Sofern keine dauerhafte Sterilität vorliegt, gilt eine Frau im Zeitraum nach der Menarche bis zum Eintritt des postmenopausalen Status als gebärfähig (fertil). Dauerhafte Sterilisationsverfahren sind Hysterektomie, beidseitige Salpingektomie und beidseitige Ovarektomie. Der postmenopausale Status ist definiert wie folgt: 12 Monate ohne Menses, ohne Vorliegen einer alternativen medizinischen Ursache.

14. Gebärfähige Frauen (nach obiger Definition) und Männer mit gebärfähigen Partnerinnen müssen einwilligen, eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden, d h. Methoden, deren Versagensquote bei ständiger, korrekter Anwendung weniger als 1% pro Jahr beträgt. Solche Methoden sind: kombinierte (estrogen- und progestogen-haltige) hormonelle Empfängnisverhütung in Verbindung mit Ovulationshemmern (oral, intravaginal oder transdermal); rein progestogenhaltige hormonelle Empfängnisverhütung in Verbindung mit Ovulationshemmern (oral, injizierbar oder implantierbar); Intrauterinpessar; intrauterine Hormonspirale; beidseitige Tubenligatur; vasektomierter Partner oder sexuelle Abstinenz. Männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen müssen eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden. Alle Patienten in der Studie sollten vom Zeitpunkt der Unterzeichnung ihrer Einwilligungserklärung bis 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation oder des Prüfpräparates eine wirksame Empfängnisverhütung wie oben beschrieben praktizieren.

15. Die Patienten müssen ihre Einwilligung schriftlich in Form einer Einwilligungserklärung erteilen. Dieses Dokument muss vor Beginn aller studienbedingten Tests oder Verfahren, die nicht Bestandteil der Standardversorgung für die Erkrankung des Patienten sind, durch ein Institutional Review Board bzw. eine unabhängige Ethikkommission (IRB/IEK) geprüft worden sein.

16. Die Patienten müssen willens und in der Lage sein, die für die Studie geltenden Verfahren zu befolgen.

 

ZNS-Einschluss – Die beim Screening durchgeführte Kontrast-Magnetresonanztomografie (MRT) des Gehirns belegt, dass bei den Patienten eines der folgenden Kriterien zutrifft:

17. Keine Anzeichen für Hirnmetastasen

18. Unbehandelte Hirnmetastasen, die keine sofortige lokale Therapie erfordern. Patienten mit unbehandelten ZNS-Läsionen > 2,0 cm in der beim Screening durchgeführten Kontrast-MRT des Gehirns: Vor der Aufnahme muss der Fall mit dem Medizinischen Monitor besprochen und von diesem genehmigt werden.

19. Zuvor behandelte Hirnmetastasen

a. Hirnmetastasen, die bereits mit lokaler Therapie behandelt wurden, können entweder seit der Behandlung stabil oder seit einer vorherigen lokalen ZNS-Therapie fortgeschritten sein, sofern nach der Ansicht des Prüfarztes keine klinische Indikation für eine sofortige erneute Behandlung mit lokaler Therapie vorliegt.

b. Patienten, die eine lokale ZNS-Therapie erhalten, weil anhand der initialen Kontrast-MRT des Gehirns beim Screening für diese Studie neue Läsionen identifiziert wurden, könnten für eine Teilnahme geeignet sein, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

i. Die Ganzhirnbestrahlung (WBRT) ist  21 Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikation erfolgt, die stereotaktische Strahlentherapie (SRS) ist  7 Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikation erfolgt, oder die chirurgische Resektion erfolgte vor  28 Tagen

ii. Es gibt weitere beurteilbare Lokalisationen der Erkrankung

c. Über erfolgte ZNS-Behandlungen müssen entsprechende Aufzeichnungen vorliegen, sodass eine Klassifikation nach Ziel- oder Nicht-Ziel-Läsionen möglich ist.

 

 

 

 

 

Ausschlusskriterien

1. Vorherige Behandlung mit:

a. Lapatinib innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der Studienmedikation (außer wenn Lapatinib über eine Dauer von 21 Tagen angewendet wurde und aus anderen Gründen als einer Krankheitsprogression oder schweren Toxizität abgesetzt wurde)

 

b. Neratinib, Afatinib oder andere in der Prüfung befindliche HER2-/epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) oder HER2-Tyrosinkinasehemmer (TKI) zu irgendeinem früheren Zeitpunkt.

 

2. Vorherige Behandlung mit Capecitabin wegen metastasierter Erkrankung (außer wenn Capecitabin über eine Dauer von 21 Tagen angewendet wurde und aus anderen Gründen als einer Krankheitsprogression oder schweren Toxizität abgesetzt wurde)

 

Hinweis: Patienten, die mindestens 12 Monate vor Beginn der Studienmedikation Capecitabin als adjuvante oder neoadjuvante Therapie erhalten haben, sind geeignet.

 

3. Anamnestisch bekannte Anthrazyklin-Exposition in folgenden Gesamtdosen:

 a. Doxorubicin > 360 mg/m2

 b. Epirubicin > 720 mg/m2

 c. Mitoxantron > 120 mg/m2

 d. Idarubicin > 90 mg/m2

 e. Liposomales Doxorubicin (z. B. Doxil, Caelyx, Myocet) > 550 mg/m2

 4. Allergische Reaktionen auf Trastuzumab, Capecitabin oder Verbindungen, die Tucatinib chemisch oder biologisch ähneln in der Vorgeschichte, außer erfolgreich behandelte infusionsbedingte Grad-1- oder Grad-2-Reaktionen auf Trastuzumab, oder bekannte Allergie gegen einen der sonstigen Bestandteile der Studienmedikationen

5. Behandlung mit systemischen Krebstherapien (einschließlich Hormontherapie), Nicht-ZNSBestrahlung oder experimentellem Wirkstoff, die 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation erfolgte, oder gegenwärtige Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie. Eine Ausnahme für das Auswaschen von Hormontherapien sind Gonadoliberin- (GnRH) Agonisten zur ovariellen Suppression bei prämenopausalen Frauen. Diese sind alsBegleitmedikationen zulässig.

 

6. Aufgetretene Toxizität in Verbindung mit vorherigen Krebstherapien, die nicht bis Grad 1 zurückgegangen ist, mit den folgenden Ausnahmen:

Alopezie und Neuropathie; diese müssen bis auf Grad 2 zurückgegangen sein; und

kongestive Herzinsuffizienz (CHF), deren Schweregrad zum Zeitpunkt des Auftretens Grad 1betragen haben muss, und die komplett zurückgegangen sein muss

7. Klinisch signifikante kardiopulmonale Erkrankung wie:

ventrikuläre Arrhythmie mit Therapiebedarf,

nicht kontrollierte Hypertonie (definiert als anhaltend bestehender systolischer Blutdruck

> 150 mm Hg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mm Hg unter Antihypertensiva) oder

symptomatische CHF in der Vorgeschichte

 

schwere Ruhedyspnoe (CTCAE Grad 3 oder höher) aufgrund von Komplikationen

 

fortgeschrittener Malignitäten oder einer Sauerstoff-Zusatztherapie erfordernden Hypoxie

 

Bedingungen, die zu arzneimittelinduzierter QT-Verlängerung oder Torsade de pointes führen

 

können:

 

a. Kongenitales oder erworbenes QT-Verlängerungssyndrom

 

b. Plötzlicher Tod in der familiären Vorgeschichte

 

c. Arzneimittelinduzierte QT-Verlängerung in der Vorgeschichte

 

d. Gegenwärtige Anwendung von Arzneimitteln mit bekanntem und akzeptiertem Risiko einer QT-Verlängerung (siehe Spalte „Akzeptierter Zusammenhang“ in Anhang G)

 

8. Bestätigter Myokardinfarkt oder instabile Angina während der 6 Monate vor der ersten Dosis der Studienmedikation

 

9. Bestätigte Träger von Hepatitis B oder Hepatitis C oder bestätigte andere chronische Lebererkrankung

 

10. Bestätigter Status als HIV-positiv

 

11. Pt. ist schwanger, stillt oder beabsichtigt, schwanger zu werden

 

12. Benötigt Therapie mit Warfarin oder anderen Cumarin-Derivaten (Nicht-Cumarin-Antikoagulanzien sind erlaubt)

 

13. Unfähigkeit, Pillen zu schlucken, oder Vorliegen einer erheblichen gastrointestinalen Erkrankung, die eine adäquate orale Resorption von Arzneimitteln verhindern würde

14. Vor der ersten Dosis der Studienmedikation erfolgte Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren

oder -Inhibitoren oder starken CYP2C8-Induktoren oder -Inhibitoren innerhalb von drei

Eliminations-Halbwertzeiten der Inhibitoren oder Induktoren (siehe Anlage C und Anlage D)

15. Bestätigte Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Defizienz

16. Kontrast-MRT des Gehirns aus irgendeinem Grund nicht durchführbar

17. Sonstige medizinische, soziale oder psychosoziale Faktoren, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten

18. Anzeichen für weitere, eine systemische Behandlung erfordernde Malignitäten innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der Studienmedikation

ZNS-Ausschluss – Die beim Screening durchgeführte MRT des Gehirns belegt, dass bei den Patienten keines der

folgenden Kriterien zutrifft:

19. Unbehandelte Hirnläsionen mit einer Größe > 2,0 cm, sofern dies nicht mit dem Medizinischen Monitor besprochen und die Aufnahme in die Studie genehmigt wurde

20. Fortdauernde Anwendung von systemischen Corticosteroiden zur Symptomkontrolle der

Hirnmetastasen, mit einer Tagesgesamtdosis > 2 mg Dexamethason (oder Äquivalent). Patienten unter stabiler chronischer Tagesgesamtdosis von 2 mg Dexamethason(oder Äquivalent) können geeignet sein, sofern der Fall mit dem Medizinischen Monitor besprochen wurde und dieser die Aufnahme genehmigt hat.

21. Hirnläsionen, die für sofort lokal therapiebedürftig gehalten werden, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Läsionen, die aufgrund ihrer anatomischen Lage im Falle einer Vergrößerung oder möglicher behandlungsbedingter Ödeme für den Patienten ein Risiko darstellen können (z. B. Hirnstammläsionen). Patienten, die wegen solcher in der Kontrast-MRT des Gehirns beim Screening identifizierter Läsionen eine lokale Therapie erhalten, können dennoch für die Studie geeignet sein, sofern die unter ZNS-Einschluss beschriebenen Kriterien (19b) erfüllt sind.

22. Durch den Prüfarzt dokumentierte bekannte oder gleichzeitig bestehende leptomeningeale Erkrankung (LMD)

23. Unzureichend kontrollierte (> 1/Woche) generalisierte oder lokalisationsbezogene Anfälle oder manifeste neurologische Progression aufgrund von Hirnmetastasen trotz ZNS-gerichteter Therapie

 

 

 

 

 

 

Studiendesign

Phase II, Multizentrisch, Prospektiv, Randomisiert, Zweiarmig, Parallel, Doppelblind

Dokumente (passwortgeschützt)

Zuständigkeiten Gesamtstudie

Leiter der klinischen Prüfung

Prof. Dr. med. Volkmar Müller

Prüfzentren

Köln

Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe

Studienbüro

Status

Aktiv

Prüfer (Hauptprüfer im Zentrum)

Dr. med. Wolfram Malter

Stellvertretender Prüfer

  • Dr. med. Johannes Holtschmidt

Studienkontakt im Prüfzentrum

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